1、本项目国内外科技创新发展概况和最新发展趋势

黄杨科(Buxaceae) 植物为常绿灌木,稀为小乔木或草本,无乳汁。黄杨(Buxus sinica) 为《本草纲目》上收载的草药,具行气活血、祛风除湿、理气止痛、清热解毒之功。细叶黄杨( B .bodinieri) 、板凳果( Pachysandra axillaris ) 、雪山林( P. terminalis) 、东方野扇花( S . orientalis) 、大叶野扇花( S . vaganas) 、野扇花( Sarcococca hookeriana) 、长柄野扇花( S . longipetiolata)和清香桂( S . Ruscifolia)等皆为较有名的药用植物。

黄杨科（Buxaceae）黄杨属（Buxus）植物广泛分布于我国境内各省区，该属植物富含三萜类生物碱，迄今为止从相关植物中已分离得到约200多个三萜类生物碱，统称为黄杨生物碱(Buxus Alkaloids)。在我国传统医学实践中，该属植物可用于治疗疟疾、风湿、梅毒、狂犬病及皮肤感染等症。现代植物化学与药理学研究表明，其药用价值主要即是基于三萜类生物碱的存在。研究表明，黄杨生物碱对冠心病、心绞痛、心率失常等心血管疾病有确切疗效。近期的研究还发现，此类生物碱对胆碱酯酶（Cholinesterase）及人类免疫缺陷病毒（HIV）等具有很好的抑制作用，应用前景极其广阔。

环维黄杨星C（cyclovirobuxine C）即是该类三萜生物碱中的一员，1970年Khuong-Huu-Laine 等人首次将其分离得到并予以结构确认。1981年梁秉文等人也从小叶黄杨中分离得到了该化合物，初步的药理和临床研究结果表明，环维黄杨星C具有增加冠状动脉血流量的作用，可用于冠心病、以及冠心病引起的心绞痛的治疗。

本课题组近年来对黄杨生物碱类的分离提取、半合成、结构修饰及生物活性进行了深入的研究，积累了一定的研究经验，并取得了一些有价值的研究成果。其中，以黄杨植物中含量最高的环维黄杨星D为原料，半合成得到环维黄杨星C，产品的纯度达到98%以上。由于环维黄杨星C是环维黄杨星D的姊妹，化学结构非常相似，根据我们长期从事创新药研究的经验，判断进一步的药理研究将会表明，环维黄杨星C，毒副作用小，具有良好的抗心肌缺血、强心、抗心绞痛、扩张血管、抗心率失常与胆碱酯酶抑制活性，有希望开发成具自主知识产权的创新药。

2、本项目研究的目的、意义

黄杨属（Buxus）植物全世界约有30～70种,我国产17种,11变种，广泛分布于我国境内的江苏、安徽、浙江等省区。该属植物中的黄杨、细叶黄杨等都是经我国数千年医学实践检验，确认有效的中草药。

现代植物化学与药理学研究表明，三萜类黄杨生物碱是黄杨属植物的主要药用成分。

环维黄杨星D（cyclovirobuxine D）是最为人们所熟知的黄杨生物碱，相关药理研究表明，该生物碱对冠心病、心绞痛、心肌缺血及心律失常等心血管疾病有确切疗效，作为我国首创的治疗心脑血管疾病的新药已被收入2000版中国药典。但环维黄杨星D植物提取物中结构相近的化合物很多，单体的分离纯化极为困难。目前中国药典关于环维黄杨星D的含量测定方法实际测定的是其植物提取物中的总生物碱的含量，而非单体含量（这部分情况请参见徐新军等《中国药典2000版一部环维黄杨星D质量标准质疑》——《中国药品标准》，2004，5（5）：16~18）。长期以来，其植物提取物经精制后的目标单体含量一直偏低，因此目前只有片剂（黄杨宁片）面市，虽然已有环维黄杨星D的注射剂正在进行临床研究，但由于其分离纯化极为困难，单体含量不足90%，临床研究过程中自然遇到很多问题。

环维黄杨星C是环维黄杨星D结构类似物，也是市售黄杨宁片的成分之一，具有更好的强心、抗心绞痛、扩张血管与抗心率失常作用。但由于环维黄杨星C在植物中的含量仅有0.1%，大大限制了其生理药理作用的研究及被开发成为药物使用的可能。本课题组在对黄杨生物碱类的分离提取、半合成、结构修饰及生物活性研究的过程中发现，可以市售环维黄杨星D为原料，使用半合成的方法，较方便地得到单体含量大于98%的环维黄杨星C纯品，符合化学原料药研究的要求，产品质量可控性强。

本项目以市售环维黄杨星D粗品为原料，采用催化氢化的方法，半合成环维黄杨星C，该工艺适合工业化生产，产品中目标单体的含量大于98％。该工艺已申请了中国发明专利（见附件）。在此研究基础上，较系统地研究其心血管活性，药理毒理及药代动力学性质，最终将其开发成治疗心血管疾病的新药。该产品较高的单体含量也可满足剂型开发的各种要求，适应临床对多种剂型的用药要求。

具有自主知识产权新药的研究开发是我国制药工业的重要趋势，本项目的实施，将取得：

(1)  自主知识产权，获得发明专利授权(合成工艺部分)；

(2)   获得新药临床研究批文（在完成临床前研究的基础上）。

实现这两个目标，可产生重要的理论意义和现实意义。待该项目最终产业化，则必将产生巨大的社会效益及经济效益。

心血管疾病的发病率呈逐年上升趋势，冠心病、心绞痛、心率失常、心肌缺血等疾病都是危害人类健康的重要因素。因此，本项目具有很好的市场前景。

3、本项目研究现有起点科技水平及已存在的知识产权情况

    自1970年Khuong-Huu-Laine 等人首次将环维黄杨星C分离得到并予以结构确认以来，以市售环维黄杨星D粗品为原料，经催化氢化半合成得到含量大于98%环维黄杨星C单体的工艺研究及其后继的生物活性的系统研究未见文献报道（见查新报告），本研究成果在国际国内该领域的研究中都处于领先地位。

4、本项目研究国内外竞争情况及产业化前景

    心血管疾病的发病率呈逐年上升趋势，冠心病、心绞痛、心率失常、心肌缺血等疾病都是危害人类健康的重要因素。有报道称，在中国，每16秒就有1人死于心血管疾病。

环维黄杨星C的催化氢化合成工艺与其后继的生物活性的系统研究国内外未见相关报道。

环维黄杨星C作为源自天然植物的活性单体，具有毒副作用小、对冠心病、心绞痛、心率失常、心肌缺血等疾病疗效确切等特点，在崇尚回归自然的今天，拥有其它药物所不可比拟的先天性优势。

与现有的环维黄杨星D相关产品（如黄杨宁片等）相比，其优势主要体现在单体含量高，质量可控性强，能更好地满足临床对多种剂型的用药要求，符合目前国家药监部门对提高药品质量和提高传统药研究水平的要求。一旦实现产业化则必将对心血管药品市场的现有格局产生积极影响，在造福广大心血管疾病患者的同时，带来可观的社会效益与经济效益。       

5．要重点解决的关键技术问题：

本课题包括如下内容：

（1）研究以市售环维黄杨星D粗品（一般单体含量在60%左右）为原料，得到活性单体环维黄杨星C(cyclovirobuxine C)的适合工业化生产的工艺路线。要求工艺简单，适合工业化生产；目标单体的得率较高；所得产品中目标单体含量较高（单体含量大于98%）。

（2）以新药开发为目的，系统研究环维黄杨星C的心血管活性、毒副作用及药代动力学，完成新药临床前研究资料。

本课题的最终目的是将其开发成治疗心血管疾病的新药。提高传统中药的研究水平，适应临床对植物药多种剂型的用药要求。

6．项目的特色和创新之处

（1） 本课题组开发出了以市售环维黄杨星D粗品为原料，经催化氢化得到高纯度环维黄杨星C单体的适合工业化生产的简便合成工艺，已完成中试工艺。该工艺具有收率高，所得产品中目标单体含量高等特点。

（2）  本课题组首次报道了环维黄杨星C合成过程中的关键中间体buxozine C的半合成(Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2006, 339, 675–676)，环维黄杨星C的制备方法也已申请发明专利（专利申请号：200710020346.8）。

（3） 已培养获得环维黄杨星C单晶结构。

7．主要技术、经济指标及社会、经济效益

技术、经济指标：

合成工艺要求达到，收率大于80%（以市售粗品中目标单体的实际含量为基准），所得产品中目标单体含量大于98%。

完成国家一类新药临床前研究全部资料的研究及资料整理，取得新药临床批件。

社会、经济效益：

种植黄杨科黄杨属植物已成为我省许多地区农民增收的一个重要来源，环维黄杨星C的开发，在造福广大心血管疾病患者的同时，将能拓展相关植物用途，为增加农民收入、促进农村产业结构调整产生积极影响。

在完成相关新药报批工作后，有望在心血管药品市场占据相当的市场份额，产生巨大的经济效益。